法国波尔多大学专利无效案件入选2020年专利复审无效十大案件

                                          法国波尔多大学专利无效案件入选2020年专利复审无效十大案件

2021年4月26日是世界知识产权日，即日，中国国家知识产权局发布了2020年专利复审无效十大案件，笔者所在专利代理师团队代表专利权人法国波尔多大学代理的专利无效案件荣幸入选。此案涉及专利权人波尔多大学的专利号为ZL200880111892.5、发明名称为“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”的中国发明专利（下称“本专利”），笔者所在专利代理师团队在此案中代理专利权人波尔多大学（下称“专利权人”），对抗无效请求人亚宝药业集团股份有限公司（下称“无效请求人”）的无效请求。2020年9月3日，中国国家知识产权局下发了《无效宣告请求审查决定书》（下称“无效决定”），该无效决定在适度修改的权利要求的基础上维持了波尔多大学ZL200880111892.5专利的有效性。

该专利要求保护的是已知用于幼儿心脏适应症的药物萘心安及其药物盐的新用途，该专利在国内的被许可人为武汉科福新药有限责任公司（下称“被许可人”）。

针对本专利，无效请求人于2019年12月6日向中国国家知识产权局提出了专利权无效宣告请求书，其中引用了多达23篇证据，引述的无效理由包括：不享有优先权、专利说明书公开不充分、所有权利要求得不到说明书支持、权利要求不清楚或不简要、不具备新颖性以及相对于以上证据的多种组合方式不具备创造性。

收到该无效宣告请求书后，笔者所在专利代理师团队对以上无效理由进行了分析，对本专利以及无效请求人引用的大量证据中公开的技术方案进行了全面、透彻的分析，同时与被许可人一起配合专利权人检索了29篇反证以清楚地解释本专利中无效请求人认为有争议的术语，证明在本专利中无需进行安全性验证以及本专利的新用途与所引用证据中相关病症的关键区别所在。在此过程中，笔者所在专利代理师团队认为首要问题是明确权利要求中术语“血管瘤”、“毛细血管瘤”和“毛细血管婴儿血管瘤”及它们之间的关系，从而能够清楚地确定权利要求的保护范围。

为此，在无效过程中笔者所在专利代理师团队与被许可人一起协助专利权人提交了反证16（皮肤性病学》，翁孟武主编，复旦大学出版社，2005年9月第1版）、反证17（《头颈部》，（美）罗斯（Ross，J.S.）著；史大鹏等译，河南科学技术出版社，2006年第1版）、反证18（《脉管疾病血管瘤和脉管畸形（第2版）》，郑家伟，范新东，汪文杰（主译），赵怡芳（主审），天津科技翻译出版有限公司，2018年9月第1版）以及反证19（中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组，“血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南（2019版）”，组织工程与重建外科杂志，2019;15(5):277-317）。这些证据表明，旧分类中，毛细血管瘤包含草莓状血管瘤和葡萄酒色斑，其中草莓状血管瘤又称为婴儿血管瘤（IH），而葡萄酒色斑又称为鲜红斑痣。现有技术公知，临床实践中将婴儿血管瘤（IH）认为属于毛细血管瘤，在婴儿血管瘤（IH）的表述中，加上毛细血管的修饰也是过去本领域的习惯性表达方法，其本质上就是指代婴儿血管瘤（IH），而现代术语中的血管瘤几乎全部是婴儿血管瘤，在儿科范围内讨论时，还会经常进行省略表达，直接将其称为血管瘤。

从以上内容可以看出，以上三个术语及它们之间的关系是清楚的，毛细血管瘤是毛细血管婴儿血管瘤的上位概念，因为毛细血管婴儿血管瘤对应的是草莓状血管瘤，而血管瘤在儿科范围内讨论时也是专门指代毛细血管婴儿血管瘤。

然而，考虑到血管瘤在除了儿科范围之外的讨论时其涵盖的范围较大，为了与现有技术加以区分，经过专利权人授权同意后，笔者所在专利代理师团队决定对权利要求1中的“血管瘤”进行限缩式修改，首先将授权文本的权利要求1“一种β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐”修改为“一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管瘤或毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐”，修改后的权利要求1分别保护了较大范围的毛细血管瘤或较小范围的毛细血管婴儿血管瘤，以期为专利权人争取最大且合理的保护范围。

基于此，笔者所在专利代理师团队随后重点考虑了权利要求的技术方案能否享有优先权的问题，原因在于：无效请求人提供了证据15，其是本专利的发明人发表于《新英格兰医学杂志》的文章，其中公开了萘心安用于治疗IH，并附有11个用萘心安治疗IH的实例和相关数据。证据15的公开时间在本专利申请日之前、优先权日之后。如果本专利不能享有优先权，那么证据15将会破坏本专利修改后的权利要求1的新颖性。

无效请求人认为，由于本专利优先权文本中未记载实施例4的内容，其在实际申请日之前没有完成发明，故优先权不能成立。

证据16为本专利的美国优先权文本（US60/989507，申请日2007年11月21日），证据17为本专利的欧洲优先权文本（EP07291273.6，申请日2007年10月19日）。证据16和证据17的中文译文显示，其说明书中提供了三个实施例，三个实施例及相关附图与本专利实施例1-3一致，均为使用萘心安对患有IH的患儿进行治疗的实例。证据16、证据17和本专利不同之处均在于未记载实施例4的内容。

笔者所在专利代理师团队注意到，本专利的实施例4是评论和进一步的实验结果，通过进行进一步的研究，考察在IH中在体内和体外的β-肾上腺素能受体的血管生成级联下游以及考察影响IH表型的可能的遗传决定因素。从以上内容可以看出，本专利实施例4仅是在本专利发明人意外发现萘心安能够治疗IH之后进一步对其内在机制进行的研究，而萘心安能够治疗IH这一制药用途发明创造的完成是在临床上意外发现的，并不依赖于是否知晓萘心安治疗IH的机理。正如合议组在无效决定中所指出的，根据证据16或证据17实施例1-3的内容，本领域技术人员可以确信其已经完成了将萘心安用于制备治疗IH药物的发明。因此，本专利享受优先权。

在证明了本专利能够享受优先权的基础上，证据15将不能用于评价本专利的新颖性。

在解决了以上两个重点问题之后，笔者所在专利代理师团队还针对无效请求人所提出的其他无效理由逐个进行了分析，具体如下。

无效请求人提出了本专利说明书没有提供任何毒性相关实验及基于说明书的描述无法确认治疗效果的问题。

关于毒性问题，本专利说明书中确实没有提供任何毒性相关实验。然而，笔者所在专利代理师团队注意到，本专利说明书背景技术部分已经明确提及萘心安作为已知药物在婴幼儿（心脏适应症）中使用多年（其中提及了反证1（Villain et al. "Low incidence of cardiac events with β-blocking therapy in children with long QT syndrome", European Heart Journal (2004) 25, 1405-1411）、反证2（Karen I. Fritz et al. "Effect of P-Blockade on Symptomatic Dexamethasone-Induced Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy in Premature Infants: Three Case Reports and Literature Revie", Journal of Perinatology Vol. 18, No.1, 1998）以及反证3（Karen Kilian, "Hypertesion in Neonates Causes and Treatments", J Perinat Neonat Nurs Vol. 17, No.1, pp65-74 (2003)），在儿科范围具有用药安全性，而本专利中萘心安的施用对象也是婴幼儿。因此，正如合议组在无效决定中所指出的，如本专利说明书第0020、0062段以及该段所引用的反证1-3（如上）所示，萘心安是用于幼儿心脏适应症的传统药物，是良好耐受的非选择性β-阻断剂，其安全性、毒副作用在长期临床应用中已经得到充分研究和验证，因此，在申请日前，β-阻断剂萘心安的安全性、毒副作用已经能够得到本领域技术人员的确认，说明书中对此未提供实验数据予以验证，并不会导致说明书公开不充分。

关于治疗效果，虽然本专利仅提供了三个实施例，但本专利实施例1-3确实表明了萘心安可以治疗IH及其效果验证过程，基于说明书中提供的临床试验数据，本领域技术人员已经能够理解如何施用萘心安，并确信萘心安在治疗IH方面可以取得相应疗效。然而，由于IH确实存在自愈性，因此还需要提供证据证明本专利实施例中所实现的效果并非是自愈导致的。

为了证明这点，在无效过程中专利权人提交了反证18-19（如上）并利用无效请求人提供的证据18（金汉珍等主编，《实用新生儿学》，人民卫生出版社，1997年03月第2版第3次印刷，第792-793页，公开日1997年03月31日）和证据22（全国卫生专业技术资格考试应试指南编委会，《全国卫生专业技术资格考试应试指南及习题集-外科学》，新世界出版社，2006年3月第1版第1次印刷，第72-73页，公开日2006年3月31日）。上述反证和证据表明IH非药物的自然消退是在5-6岁时完成的。相比之下，本专利实施例1-3提供的实验结果均是在对患病婴幼儿引入萘心安治疗后6-14个月治愈的，这明显早于IH非药物自然消退的时间，进而证明了本专利的结果是药物治疗的结果而非属于自愈导致的结果。

另外，笔者所在专利代理师团队还提交了反证4（Lisa Weibel, "Propranolol-unnouveau traitement pour les hé mangiomes infantiles", Paediatrica Vol.20 No.2 (2009)）、反证5（Tinte Itinteang et al., "Expression of Components of the Renin-Angiotensin System in Proliferating Infantile Hemangioma May Account For the Propranolol-Induced Accelerated Involution," Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery, xx:1-7 (2010)）、反证12（C.H. Storch and P.H. Hoeger, "Propranolol for infantile haemangioma: insights into the molecular mechanisms of action", British Journal of Dermatology, 163: 269-274, 2010）以及反证18-19，利用相关反证公开的内容进一步证明了行业认可本专利实施例的内容直接导致了一种首选疗法的获得，即在临床实践上认可了本发明的技术效果。

在无效请求人提供的众多证据中，大多数证据是关于联合用药治疗疾病的，其中只是在众多药物中提及了萘心安，并且在众多的治疗病症中提及了IH。然而，没有一篇证据明确表明萘心安用于治疗IH。另外，笔者所在专利代理师团队还注意到，在这些证据中，均利用的是萘心安的已知治疗用途，如治疗高血压、心绞痛等。

在应对新颖性和创造性无效理由时，难点在于证据7（WO2007054975A1，公开日2007年5月18日）中所提及的动静脉畸形、毛细血管扩张是否落入IH的范畴以及根据证据10（Maria J. Razon等，Increased Apoptosis Coincides with Onset of Involution in Infantile Hemangioma, Microcirculation, 1998, 5，第189-195页，公开日1998年12月31日）中所公开的血管瘤的消退似乎涉及细胞凋亡的增加，这是否可以得出萘心安治疗IH的用途。

为此，笔者所在专利代理师团队利用反证19和无效请求人提供的证据10证明毛细血管扩张、动静脉畸形均属于脉管畸形，而脉管畸形与血管瘤例如毛细血管瘤是两种不同类型的脉管疾病类型，从而可以将毛细血管扩张、动静脉畸形与IH相区分。

关于证据10，正如合议组所指出的，其仅由细胞凋亡与血管瘤消亡二者并行的现象推测内源性血管生成抑制剂的存在，该推测仅停留在非常初步的设想阶段，而无效请求人所提交的证据4（US20050267128A1，公开日2005年12月01日）却给出了相反的教导，即，萘心安具有保护细胞免于凋亡的内在机制，这个观点进一步证明了无效请求人所谓的萘心安促细胞凋亡途径治疗IH的预期在本领域的已知认识中是根本不存在的，进而证明了本专利相对于证据10具有创造性。

在无效口审过程中，笔者所在专利代理师团队结合专利权人提交的反证以及无效请求人提交的证据据理力争，针对无效请求人提出的多个无效理由逐一反驳并加以突破。同时，在无效口审之后，为了加快审查程序，笔者所在专利代理师团队进一步建议专利权人通过删除并列技术方案的方式，删除权利要求1中有关“毛细血管瘤”的技术方案，以使权利要求1的保护范围与本专利实施例的范围更加适应，即将权利要求1修改为“一种β-阻断剂在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤药物中的用途，所述β-阻断剂为萘心安或其药物盐”，从而明确本专利权利要求1要求保护的是萘心安或其药物盐在制备用于治疗毛细血管婴儿血管瘤（以下称为IH）的药物中的用途。

最终，在中国国家知识产权局下发的《无效宣告请求审查决定书》中，在适度修改的权利要求的基础上维持了波尔多大学ZL200880111892.5专利的有效性。

目前临床上亟需治疗婴儿血管瘤的药品，该专利填补了这一医学空白，这对治疗婴儿血管瘤是重大突破，未来会给无数婴幼儿患者带来福音。众所周知，婴幼儿血管瘤常发于婴幼儿面部，虽然该病患不会危及生命安全，但是会极大地影响婴幼儿的面部外观，进而会对婴幼儿的心理造成极大的负面影响。而本专利则开发了β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的新用途，会极大地造福患有相关疾病的婴幼儿患者。

此无效宣告请求案的成功，有效地保护了专利权人波尔多大学及相关专利的被许可人武汉科福新药有限责任公司的商业利益。专利权人波尔多大学表示，对该无效宣告的结果和笔者所在专利代理师团队的工作非常满意，高度赞扬了笔者所在专利代理师团队的专业水平和服务意识。此外，无效请求人亚宝药业集团股份有限公司也未对无效决定提起进一步的行政诉讼。